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我院在聚酮类药物生物合成调控研究方面取得重要进展

来源:yl23455永利  发布时间:2021-10-04 访问次数:675

  •   聚酮类药物主要由放线菌次级代谢产生,在医药与农业领域均有广泛应用,其生物合成主要以短链酰基-CoA为起始和延伸单元,在聚酮合成酶(PKS)的催化下完成骨架组装。2021年9月28日,微生物学领域顶级期刊mBio(影响因子7.867,在JCR“微生物学”类别134种期刊中排名第12)在线发表了我院在聚酮类药物生物合成调控研究方面的最新成果:“Polyketide starter and extender units serve as regulatory ligands to coordinate the biosynthesis of antibiotics in actinomycetes”。该工作首次揭示放线菌聚酮合成起始和延伸单元作为配体的普遍性调控机制。澳门永利为该文章独立第一作者/通讯作者单位,博士生吴攀攀为文章第一作者,张部昌教授和吴杭副教授为共同通讯作者。

      作为聚酮类药物的“明星分子”,红霉素是由糖多孢红霉菌进行工业化生产,具有广谱的抗菌活性。该团队首先使用DNA亲和捕获技术,在糖多孢红霉菌中捕捉到与红霉素PKS基因eryAI启动子有最强亲和力的调控因子AcrT。利用快速基因敲除与转录分析,并结合EMSA、GFP报告系统、DNA酶足迹法、BLI和CD等体内外蛋白-DNA/配体互作表征技术以及代谢组分析,阐明了AcrT直接转录调控红霉素合成的分子机制,并揭开红霉素合成起始和延伸单元-丙酰-CoA和甲基丙二酰-CoA作为配体的“新角色”:一方面,介导AcrT对红霉素生物合成的调控;另一方面,通过控制乙酰-CoA代谢流的再分配,协调自身的胞内供应,从而实现菌体初级生长与次级代谢的动态平衡(图1)。进而通过阿维链霉菌和天蓝色链霉菌中AcrT同源蛋白的深入研究,最终发现放线菌聚酮合成起始和延伸单元普遍发挥配体功能,从而介导抗生素生物合成的精确调控。

      纵观放线菌次级代谢调控的研究报道,普遍发现终产物及其生物中间体可作为配体介导转录因子发挥调控作用。该工作在放线菌中首度揭开聚酮合成起始和延伸单元即直接前体,也可作为配体的普适性调控原理。这些发现不仅拓展了研究人员对配体介导次级代谢调控的认知,而且为理解聚酮类药物合成起始和延伸单元的生理功能提供了新的视角。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

    图1. 丙酰-CoA和甲基丙二酰-CoA作为AcrT配体协调红霉素生物合成

      据悉,该课题组多年来聚焦微生物次级代谢调控这一重要科学问题持续探索,以通讯作者身份在JCR二区及以上期刊发表研究论文15篇,特别是近年来在Metabolic Engineering(2017)、Applied Environmental Microbiology(2019)、mBio(2021,直接投稿)等领域内权威期刊发表多篇研究论文。

    全文链接:https://journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.02298-21